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特工汉纳威（乔什·哈洛威 Josh Holloway 饰）执行任务时遇害，核机密文件被女杀手莫伦（蕾雅·赛杜 Léa Seydoux 饰）截获。为了找回文件，特工班吉（西蒙·佩吉 Simon Pegg 饰）和特工简（宝拉·巴顿 Paula Patton 饰）从俄罗斯监狱救出了伊桑·亨特（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）。他们接受的幽灵协议任务便是从克林姆林宫盗取核军事密码。然而，当他们接近目标时，却发现被恐怖分子亨德里克斯（迈克尔·恩奎斯特 Michael Nyqvist 饰）捷足先登，抢走了核军事密码。在爆炸中，亨特受困医院，遭俄特工的追捕，幸好他身手矫捷，才化险为夷。不过，亨特的上司也在混乱中丧生，只剩下其助手布兰德（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）与亨特死里逃生，加上班吉和简，逼上绝境的四人开始了最后一搏，从迪拜到印度，他们出生入死，与恐怖分子斗智斗勇……
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神盾局沦陷后，寇森在尼克·弗瑞的允许下开始重建组织、收拾残局，而除了招募新人，最重要的事情就是必须创建起与政府机构的信任桥梁。同时，寇森领队，在世界各地全力搜查“九头蛇”余党的踪迹，而昔日的伙伴如今沦为背叛者的沃德则成为了他们唯一的线索。寇森感觉自己当初复活期间所产生的“副作用”时不时会涌上心头，也发觉自己的自控能力越来越差，死命刻墙图、甚至为了查明真相而派队员去送死，屡次让神盾局陷入更大的危机。更吃惊的是，斯凯失散多年的父亲突然回归，并在身后也有一个从古到今毫无任何人见过的“异人”组成的联盟。斯凯因此再度为自己的身世产生疑问，也陷入选择家人还是伙伴的左右为难的局面。
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ABC官宣正式续订《神盾局特工》第六季！不过往季都有22集而本季却只有13集，且在夏季播出，即在《复仇者联盟4》上映后。
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军方和汽车人的秘密合作计划面临被取消的危险，而重新复活的威震天和红蜘蛛引领霸天虎军队，密谋夺取能量源，企图在地球掀起又一场腥风血雨。 此时主人公萨姆（希安·拉博夫 Shia LaBeouf 饰）告别相恋的女友米凯拉（梅根·福克斯 Megan Fox 饰），要开始自己梦寐以求的大学生活了，但一切似乎都不那么顺利，一块小小的魔方碎片似乎在给予萨姆某种启示。为了获取魔方里的信息，霸天虎开始了对萨姆的追击，擎天柱为了保护萨姆而牺牲，萨姆受其感召，决定重新担负起自己的使命。 萨姆在自己室友里奥（雷蒙·罗德里格斯 Ramon Rodriguez 饰）和“机器战士”西蒙斯（约翰·托尔托罗 John Turturro 饰）的帮助下，与女友米凯拉根据魔方碎片给萨姆的提示来到了埃及，他们在金字塔里发现了能量源。而此时，霸天虎的军队也赶到了埃及。军方此时有一小队人马也在西荤斯的要求下带着擎天柱的尸体来到了埃及，善恶双方力量在那片金色的沙漠展开了殊死搏斗。
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前墨西哥联邦探员弯刀（丹尼·特乔 Danny Trejo 饰）不顾上司的命令，执意追查犯罪头目特雷（史蒂文·席格 Steven Seagal 饰），结果反遭暗算，致令妻女被杀。三年后，弯刀在德州靠近墨西哥边境的地方打工糊口。偶然机缘下，他被神秘人物（杰夫·费伊 Jeff Fahey 饰）相中，受聘刺杀推行强硬移民政策的参议员约翰·迈克劳林（罗伯特·德尼罗 Robert De Niro 饰），但在行动之时弯刀再遭暗算，开始遭到雇主以及幕后黑手特雷的疯狂追杀。 危急时刻，弯刀得到露兹（米歇尔·罗德里格兹 Michelle Rodriguez 饰）、移民局女特工莎塔娜（杰西卡·阿尔芭 Jessica Alba 饰）以及许多朋友的帮助。他慢慢了解到这一切背后搅合了政治与毒品的丑恶阴谋，一场正义复仇随即展开……
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该剧根据Frank Miller及Tom Wheeler所著的未出版同名青年向小说改编，采用Nimue的角度描述亚瑟王的传奇，她注定会成为强大但悲剧的湖中妖女/Lady of the Lake；剧情讲述Nimue母亲过身后，她意外地与年轻的雇佣兵亚瑟成了伙伴，他们将结伴找寻梅林并递交一把古老的剑。而在旅程当中，Nimue将成为对抗乌瑟王及红色骑士团的象征人物。